不想再當藥罐子！巴金森氏病藥物治療新發展

News & Message

:::

巴金森氏病阿茲海默症手部震顫藥丸負擔多重藥物

撰文/中國醫藥大學附設醫院 神經部 蔡銘駿醫師

巴金森氏病是僅次於阿茲海默症，為盛行率第2名的神經退化疾病。此病乃由於腦部黑質（Substantia nigra）多巴胺的神經細胞退化，因而減少分泌多巴胺至基底核。基底核與腦部的大腦皮質、丘腦及腦幹緊密聯繫，負責動作的調節，當多巴胺神經細胞分泌多巴胺的濃度低於正常人的80%，就會出現巴金森氏病的症狀。

典型的巴金森氏病發病年齡常在41歲以後，約占所有病人的80%。其症狀包括手部震顫、肢體僵硬及動作遲緩等運動障礙，但憂鬱、難入眠、便祕、嗅覺喪失等非運動障礙，也可能見於發病早期。

不想再當藥罐子！巴金森氏病藥物治療新發展

巴金森氏病人承受明顯的藥丸負擔

目前巴金森氏病的治療主要為藥物治療，治療藥物依其作用機轉可大致分為以下幾類：1.左多巴（Levodopa）、2.多巴胺接受體促效劑（Dopamine Receptor Agonists）、3.COMT抑制劑（COMT inhibi tor s）、4.MAO-B抑制劑（MAO-Binhibi tor ）、5.抗膽激素（Anticholinergics）、6.金剛胺（Amantadine）等。

然而，巴金森氏病的藥物治療有明顯的藥丸負擔（pill burden），藥丸負擔或稱作多重藥物（polypharmacy），意即常規性治療的藥丸數量太多，造成病人負擔，並可能衍生副作用，包括藥物交互作用、藥物過敏、對藥物賦形劑無法耐受、吃錯藥或吃錯劑量等。

巴金森氏病會隨著時間逐漸惡化，疾病進程多按「Hoehn&Yahr stage」的第1-5期來表示。第1期：症狀僅發生在單側；第2期：症狀發生在雙側，但未影響姿勢平穩；第3期：影響行走平衡，可能發生跌倒；第4期：自行行走有困難，生活需他人照護；第5期：終日臥床無法起身。一般從發病到演進為第5期，約為14年左右。巴金森氏病的藥物治療即使在早期，每天仍需3-4次使用左多巴或多巴胺接受體促效劑來治療，疾病進展約5-6年後，每天可能需要吃十幾顆治療藥物。

各種治療藥物的功效及副作用

左多巴胺（ L e v o d o p a ）是巴金氏病的主要治療藥物，已被開發且廣泛使用超過30 年。左多巴胺會由體內的多巴胺脫羧酶（dopa decarboxylase）代謝為多巴胺（dopamine），在腸胃道會產生噁心、嘔吐等副作用，在關節組織會產生僵硬等副作用，最後只有不到10%的左多巴胺能到達腦部發揮療效。當年為了提高左多巴胺到達腦部的濃度，羅氏藥廠取得benserazide的專利，默克藥廠取得carbidopa的專利，皆為抑制周邊組織中多巴胺脫羧酶的活性，並與左多巴胺混製成口服劑型（商品名分別為madopar及sinemet），藉以提高腦部左多巴胺的濃度並同時減少巴金森氏病的藥丸負擔。

Entacapone為一種COMT抑制劑，主要作用是抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyl transferase），也是在體內代謝左多巴胺而導致左多巴胺無法到達腦部的另一種酵素。2003年美國上市的stavelo，進一步將entacapone與左多巴胺及carbidopa混製成口服劑型，以進一步減少巴金森氏病的藥丸負擔。其主要臨床試驗First-Step（2005-2007）為多國多中心（包含歐盟及美國）的雙盲隨機臨床試驗，已顯示對症狀的改善優於左多巴胺及carbidopa混製口服劑型。

雖然長期抑制多巴胺脫羧酶並未發現嚴重的不良反應，目前仍是主要的治療藥物，但抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶的藥物就沒有那麼幸運了。一種抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶的藥物Tolcapone，已因肝毒性而下市，而Entacapone也可能會提高肝功能不良或者酗酒病人的肝指數達兩倍以上。

抑制全身的某種酵素來達成特定藥物到特定目標器官的藥劑設計，容易衍生不必要的全身性副作用，就好像從家裡到某地，因為怕路上被狗咬，不考慮坐車前往，卻將所有流浪狗都捉了關起來，但如果流浪狗可以趕小偷，那麼流浪狗都關起來，小偷可就變多了。因此最近藥物開發已朝向藥物載體的概念努力，將治療藥物載入特定載體就像是坐車到目的地一樣，為了避免被流浪狗攻擊，還可加裝隱形或防彈等系統。

藥物載體可將藥物送到特定目標器官（中國醫藥大學研究團隊的最新進展）

特定目標器官（target delivery）的藥物輸送在近年來越來越受重視，主要是隨著人類基因解碼及細胞生物學的突破，影響特定細胞內訊息傳遞相關的藥物陸續被開發，這些藥物在特定器官可能是有效的治療藥物，但在其他器官卻可能是有毒的物質。舉例來說，目前各種新開發的化療藥物（包括標靶治療藥物）多對其他器官有嚴重毒性。此外，近10年來有多個新開發的熱門藥物（如：thiazolidinedione類藥物、COX-2 inhibitor類藥物等），上市後數年內即因對心臟有毒性而紛紛下市。

特定目標器官的藥物輸送所指的是，藥物經由修飾、微胞（micelle）、奈米化、植入特定抗體等方式製造藥物載體，可加強穿透體內特定障壁（如：血腦障壁、胃壁），降低網狀內皮系統（RES）的辨認及吞噬，提高藥物經胞噬作用（cytosis）送入目標治療細胞，以達成提高目標器官藥物濃度，減少用藥劑量及顆數，以及降低全身性副作用的目標。

阿撲嗎啡（Apomorphine）經衛生署核准用於巴金森氏病的波動症候群，但因口服吸收效果非常不好，只能做皮下注射，程序較為麻煩且容易出現嘔吐症狀，所以臨床醫師較少使用。筆者現為中國醫藥大學神經科助理教授，與研究團隊投入阿撲嗎啡口服新劑型的開發，將阿撲嗎啡包埋於新穎的奈米固態微酯粒中，運用藥物載體的概念，促使藥物穿過腸壁及血腦障壁並躲過吞噬系統，可大大增加口服吸收效果。相關研究結果已發表於奈米醫藥的相關國際期刊，未來將進一步朝新藥開發，以降低巴金森氏病末期患者的藥丸負擔。

經皮吸收的巴金森氏病藥物

為了減少巴金森氏病的藥丸負擔，經皮膚吸收的藥物也陸續被開發。透過皮膚將藥物送入體內，角質層是最大的障礙，傳統方式是破壞或軟化角質層，如辣椒膏即是由破壞角質層來提高藥物輸送。近來藥物載體的概念逐漸被導入，奈米化載體可使特定藥物停留在特定皮層中持續緩慢輸出，甚至可達數十天之久。

目前已上市的經皮吸收多巴胺致效劑貼片（Transdermal dopaminergic patches），包括在美國上市的transdermal patch Neupro®及在歐盟上市的Duodopa等，臨床試驗顯示Duodopa由皮膚緩慢輸出可有效降低運動不能（dyskinesia）或突然斷電（off phenomenon）所導致的身體僵直，並可改善續電時間（on phenomenon）及降低波動現象（on-off fluctuation）。