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撰文/中國醫藥大學附設醫院 內科部消化系 莊伯恒醫師

肝臟的惡性腫瘤分成原發性及轉移性。原發性惡性腫瘤常見的有肝細胞癌、肝內膽管癌及血管肉瘤等，其中9成以上是肝細胞癌，因此一般所稱的肝癌是指肝細胞癌。肝臟的轉移性癌如大腸癌或乳癌轉移到肝臟的，稱為大腸癌或乳癌合併肝轉移，化療或標靶治療必須依據轉移的來源選擇藥物。

肝癌的高危險群 

比一般人容易得肝癌者，稱為「肝癌的高危險群」，包括肝硬化病人、慢性肝炎病人、B型肝炎及C型肝炎慢性感染者、家族中有人罹患肝癌者。

可能出現的症狀

小肝癌

不會有症狀，只能靠定期篩檢發現。

大肝癌

通常會造成上腹部脹痛、疲倦、食慾不振、腹脹、體重減輕及黃疸。如果有症狀才來就診，情況通常不會太好。

肝癌的診斷途徑

所有的癌症診斷都必須根據切片的病理報告，但肝癌的可切除率不高，又常伴有腹水，病理報告取得不易，因此過半數的病人不經由病理診斷，而是在有慢性B型及C型肝炎或肝硬化的前提之下，直接做注射顯影劑的影像檢查來診斷。抽血檢驗的胎兒蛋白數值只是參考，因為有肝癌且胎兒蛋白指數也會高的情況並未過半。

非病理診斷主要靠肝細胞癌影像診斷、肝臟影像報告和數據管理系統（LI-RADS）現已更新到2017年版，主要判別標準為腫瘤動脈相呈現影像強度增強、腫瘤大小，靜脈相或延遲相呈現影像強度降低（廓清）、包膜影像強度增強及增長閾值。要判定惡性肝癌的可能性，第5級肯定是，第4級可能是，第3級不確定是，第2級及第1級則為良性腫瘤，這樣可以降低肝癌切片診斷後出血及轉移的風險。

電腦斷層掃描（CT）和磁振造影（MRI）是需要注射顯影劑的常用影像檢查，血管攝影具有侵襲性，通常安排在最後，但是腎功能不好的病人無法使用。 

超音波通常是篩檢的工具，不期待有鑑別能力。國內已引進自費的超音波顯影劑，氣泡由肺臟排出，腎功能不好者可用，但還是不適合用於常規的追蹤篩檢，只建議用於較有爭議的腫瘤。 

正子造影偵測肝癌的能力不好，肝內病灶不易區別，健保未給付，通常用於肝臟移植前，評估有無肝外轉移。

肝癌的分期方式 

一般癌症是使用TNM（tumor-node-metastasis）的分期方式來描述腫瘤期別，但肝細胞癌病人常合併肝炎及肝硬化，除肝癌本身之外，肝衰竭也是另一個導致死亡的主要原因，因此肝癌的分期系統除了包括腫瘤侵犯程度以外，還加入了肝臟功能和日常體能狀態。 

1998年義大利人提出CLIP（Cancer of the Liver Italian Program）分期，先以肝功能（Child-Pugh）分級，再評估腫瘤行為，將肝癌小於50%者再細分為多發或單發、有無大血管侵犯及胎兒蛋白數值超過400ng/ml。美國肝病研究學會（AASLD）及歐洲肝病研究學會（EASL）的肝癌臨床治療指引，依據1999年西班牙BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer） 的分期，將肝癌分成極早期、早期、中期、晚期、末期共5期，除腫瘤侵犯及肝臟存留機能外，再加上行為能力狀況，不強調胎兒蛋 白數值，可用於評估預後及選擇治療方法。前兩期建議選擇內外科介入性根除性療法，中期選擇經導管動脈栓塞化療，晚期使用標靶藥物，末期可以換肝或只需保守治療。臺灣制定的肝癌臨床治療指引，也是參考這種觀念，加以在地化。

要注意的是「肝癌早期」不是「早期肝癌」，只是歸類為有機會接受根除性治療。國際上針對臨床上單顆的早期肝癌，是指2公分以下，分化良好，不會轉移出去，趁早治療，存活率很高的情況。而BCLC分期上的肝癌早期（1顆<5cm，3顆<3cm）並非全部都是臨床上的早期肝癌，較大的可以已經分化較差，容易在旁邊有肝內轉移，或早就轉移去其他器官了。小型肝癌在2公分也可能因為分化較差，血流供應豐富，容易轉移。

肝癌的治療方法 

肝癌的治療分為3大類： 

根除性的治療

包括肝移植、手術切除、局部消融治療（常用的有酒精注射、射頻消融與微波消融）。 

非根除性但有效的治療 

包括栓塞化學治療、免疫治療、標靶治療。 

有效但療效尚未確定的治療

包括經導管肝動脈灌注化療及放射治療等，這些雖然都有成功的系列報告，但是缺乏大規模的隨機對照研究來證實療效。

 根除性的治療（大約只有3成病人適用）

▲ ▲ 手術切除或肝移植（由外科執行） 

肝功能代償良好（不管有無肝硬化）、肝癌1-3個的患者，以手術切除為主，又分一般或微創腹腔鏡切除，能切除的腫瘤大小須評判剩餘肝功能能否維持日常所需而定。若單一肝癌不大於5公分，或有2-3個肝癌且小於3公分（米蘭準則，一般適用於大愛捐贈）或小於6.5公分，總徑小於8公分（舊金山大學準則，一般適用於親屬捐贈），亦可施行肝移植。

▲ ▲局部消融治療 （由內科或放射科或外科執行） 

符合上述米蘭準則的腫瘤若不能開刀，較常使用經皮穿刺以無水酒精注射、射頻消融（俗稱電燒）及微波消融，可在超音波或電腦斷層導引下，對準腫瘤予以消融。高危險區的腫瘤亦可選擇由外科以腹腔鏡或手術予以消融或切除。 

對於小型（2-3公分）肝癌，射頻消融的療效優於酒精注射，因為前者的消融範圍較能預測、有安全範圍、治療次數較少、完全消融率較高、局部復發率較低。局部消融或切除小型肝癌，兩者均能根除腫瘤，患者的存活率也相當，但都無法避免腫瘤在他處復發。手術切除的傷口較大，但較少局部復發；局部消融的傷口只有針孔大小，卻較易局部復發。 

經皮穿刺消融的傷口小，然而相對障礙較無法移除，經評估後能接受治療的比率可能不到一半。當腫瘤靠近大血管、膽道、膽囊、腸胃道或橫隔膜，即所謂高危險區，因為熱量會傷及鄰近器官，為避免併發症，探針應距離上述器官0.5公分以上，或合併無水酒精注射、注射人工腹水或人工胸水予以隔開，或選擇腹腔鏡、開刀手術切除或消融。曾做過膽道手術或有敗血症的患者，要在術 前給予抗生素來預防感染。

傳統的射頻消融對於3公分以下的腫瘤比較有效，近期使用2-3支射頻消融針加上自動射頻轉換控制器，12分鐘射頻消融範圍可達5公分。無水酒精注射通常不須住院。射頻消融可於治療兩週前，事先申請健保給付（腫瘤1-5公分且少於3個），須住院治療。本院採取自費靜脈全身麻醉，會診麻醉科，在超音波室消融，不需氣管插管。至於微波消融，健保尚未給付，也可使用多支探針，消融腫瘤的時間比射頻更快，範圍可達5公分，將來或許會取代射頻消融。 

在消融技術方面，有影像融合導航及顯影劑超音波的進展。對於合併肝硬化或治療後復發的小型肝癌，超音波常常不易發現腫瘤，可藉由融合CT或MRI影像，使用導航定位虛擬超音波，在超音波下找出肝癌，加以準確的消融治療。另外，若超音波經導航到特定位置仍看不到肝腫瘤，可自費注射超音波顯影劑，顯現肝腫瘤的血管影像，進行準確的消融治療。若是在外科腹腔鏡手術下消融，則可使用再注射肝臟代謝能力檢查（ICG）碘氰綠的螢光染色辨識。手術中若發現患者的肝硬化嚴重，肝功能太差，螢光染色無法區別時，也可自費注射超音波顯影劑，進行準確的消融治療。 

 非根除性但有效的治療 （大約有5成病人適用）

▲ ▲ 栓塞化學治療（由放射科執行） 

此法適用於多發性且無大血管腫瘤侵犯的中期肝癌，經動脈腫瘤栓塞化療優於只做腫瘤栓塞。傳統栓塞是使用一種水溶性抗癌化療藥物（常用艾黴素Doxorubicin）與碘油（Lipiodol）混合，注射到供應肝癌的肝動脈分支內，然後再打入可溶解的栓塞凝膠粒子予以阻塞。治療原則是一次打完，但油水不易混和，腫瘤可能壞死不完全，造成殘存，往往因此需要重覆栓塞。

近年發展出載藥型栓塞微珠或微球，顆粒更小，更深入病灶，可緊密吸附抗癌化療藥物，控制化療藥物的釋出，在肝癌內停留更長的時間（1週以上），進而降低全身性的副作用，因此能夠更有效的治療高血流性肝腫瘤。目前有3家藥廠生產（遞西DC Bead、 海派Hepasphere、天騰Tendem），自費1瓶約6萬元不等，1次需使用1-2瓶。研究顯示，其療效雖與傳統的碘油栓塞相近，但是副作用較為輕微。 

另一個新進展是釔90微珠或微球，顆粒又更小了，可吸附釔90，經動脈注入之後，藉釔90衰變產生貝他輻射線，輻射範圍1.1公分，能將肝癌緩慢且大範圍的殺死，適用對象比傳統栓塞與載藥型栓塞微粒更廣一點，比如腫瘤侵犯到分支門靜脈的患者。由於輻射線的破壞力較強，因此需要先住院整理血管並推估肝癌、正常肝實質及肺部可能接受的劑量，第2階段才是打入輻射藥物。目前的報告顯示安全且療效佳，自費約70萬元。

▲ ▲ 肝癌的全身性藥物治療（由各科執行） 

肝癌細胞對於化學治療藥物不敏感，化療藥物常使用艾黴素（Doxorubicin）於栓塞化療時單次注射，其他化療藥物尚無臨床試驗證明有效。目前經大規模人體臨床試驗認為有效的藥物，有4種口服標靶藥物及1種注射免疫檢查點抑制劑：第1線使用的有蕾沙瓦（Sorafenib）和樂衛瑪（Lenvatinib）；第1線藥物失效後，第2線藥物有癌瑞格（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib，尚無通用中文譯名）和免疫檢查點抑制劑保疾伏（Nivolumab）。 

目前健保給付只有蕾沙瓦，於2012年8月通過給付，治療晚期肝癌且肝功能佳的患者，又於2016年11月增加半年內3次局部治療失敗後可申請的條款，每次給付60天後須再次評估及申請。 

在REFLECT第3期臨床研究，針對不可切除的肝癌患者（排除大靜脈侵犯及腫瘤占據50%肝臟的患者）進行樂衛瑪與蕾沙瓦的比較，接受樂衛瑪治療的患者中位整體存活期（OS）為13.6個月，蕾沙瓦為12.3個月。 

在RESORCE第3期臨床研究，使用化療藥物蕾沙瓦治療後病情繼續惡化的肝細胞癌患者，再服用化療藥物癌瑞格可以延長中位整體存活期10.6個月（對照組7.8個月）；能承受兩種藥物副作用而持續服用的患者，中位整體存活期可達26個月。 

這些口服標靶藥物都有程度不等的副作用，蕾沙瓦常見的副作用是手足皮膚反應、腹瀉、高血壓和疲勞。 

免疫檢查點抑制劑對於腫瘤的反應率介於15-20%，且需注意免疫風暴的副作用。請與醫師討論後小心使用並監測及控制副作用。

 有效但療效尚未確定的治療 

有效但療效尚未確定的治療，包括經導管肝動脈灌注化療及體外放射治療。

▲ ▲經導管肝動脈灌注化療（由放射科及內科執行） 

經導管肝動脈灌注化療必須整理肝臟的血管，再把供應化療藥物的導管埋在供應肝臟的一段動脈內，針對肝臟動脈持續給予化療藥物。適用於合併肝門靜脈主幹阻塞的肝癌患者，患者每隔一段時間回院施打，例如有些患者是3週打1次，連續打3天，打的時候視患者個人狀況，住院或門診化療皆可。健保2017年起也給付導管費用，但本院已中斷此項治療。

▲ ▲ 體外放射電療（由放射腫瘤科執行）

放射治療是以放射線照射腫瘤，讓腫瘤細胞壞死。傳統的放射治療也會殺死腫瘤周邊放射線經過的正常組織，因此副作用較大。近年來，各種改良式的放射治療，例如電腦刀、光子刀及質子刀等，配合直線加速器，使高單位能量的輻射線可以更精準地照射到腫瘤部位，盡量避開正常細胞，達到治療效果，但都需另外收費。質子治療可以在體內指定深度才釋放大量劑量，而在放射線經過的正常組織路徑上，僅有較少的劑量留存，較少影響非腫瘤的正常肝組織，被認為是較好的治療技術，但費用高達30萬元以上。

治療選擇的原則 

醫師會依據病人肝癌病況，妥善選擇最合宜的治療方式。其原則如下： 

●先考慮以根除性的方式治療，包括手術切除及局部消融治療。 

●若無法採用根除性的治療方式，其次會考慮採用肝動脈栓塞化療，包括傳統碘油及載藥微球或釔90。 

●若肝功能良好，但腫瘤侵犯大血管、有肝外轉移、6個月內做過3次局部治療無效，可向健保申請標靶化療。健保目前只有給付蕾沙瓦，每次給付60天後要再次評估申請。

●必要時會合併兩種治療方式，例如手術切除加上射頻消融、栓塞化療加上手術切除、栓塞化療加上射頻消融、蕾沙瓦加上栓塞化療。

●若肝功能不佳，但肝癌病情尚可，會建議病人考慮接受肝臟移植，問題是肝臟來源短缺。

有關復發與轉移 

肝癌的治療是長期抗戰，因其具有雙峰再發的特性，肝癌治療後兩年內若再長出肝癌（第1波復發），可能是原來的肝癌轉移過去的，或者是最初影像診斷時太小顆而無法判定。兩年後若再長出肝癌（第2波復發），可能是其他肝細胞長出來的。如果診斷時肝癌已經侵犯血管，再發或轉移的可能性更高，需要接受全身性化療藥物或免疫藥物治療。 

有慢性病毒性肝炎的肝癌患者可以考慮控制B型或根除C型慢性病毒性肝炎，健保資料庫研究資料顯示，這麼做可以降低第2波的肝癌復發率，稱為第3級預防。酒精性肝病的肝癌患者當然必須戒酒。

肝癌的3級預防 

請大家做好肝癌的初級預防措施，包括接受B型肝炎疫苗接種、防止針扎及輸血感染、戒酒，不讓慢性病毒性肝炎及肝硬化上身。如果已經罹患慢性病毒性肝炎或肝癌，必須服藥設法降低病毒量或根除病毒，即所謂第2級與第3級預防。肝癌的高危險群還應定期接受腹部超音波及抽血篩檢，才能早期診斷早期治療；萬一罹癌，治療後需要定期追蹤檢查，打起精神，與肝癌長期抗戰。

資料來源 : 中國醫訊第176期